武官员，一概不予追究，希望你们不要有猜忌疑虑，以免自取灭亡。王敦的将士，跟随王敦多年，远离家室，朕非常怜悯他们。那些独生子在军中的，都遣送回家，终身不再征召；其余的人都给予三年假期，假期结束后返回朝廷，将和宿卫一样实行三番轮休制度。”
王敦见到诏书，十分愤怒，但病情却更加严重了，不能亲自领兵；他准备起兵攻打京师，就让记室郭璞占卜，郭璞说：“不会成功。”王敦向来怀疑郭璞帮助温峤、庾亮，等到听说占卜结果不吉利，就问郭璞说：“你再算算我的寿命有多长？”郭璞说：“根据刚才的卦象，您如果起兵，灾祸不久就会降临。如果留在武昌，寿命就难以估量了。”王敦大怒说：“你的寿命有多长？”郭璞说：“我的命尽在今天中午。”王敦于是逮捕了郭璞，并把他杀了。
随后，王敦派钱凤及冠军将军邓岳、前将军周抚等率领部众向京师进军。王含对王敦说：“这是我们自家的事，我应当亲自前去。”于是任命王含为元帅。钱凤等人问王敦：“事情成功的时候，对天子该怎么处置？”王敦说：“他还没有举行南郊祭天仪式，怎么能称天子！只管用尽你们的兵力，保护东海王和裴妃就行了。”于是王敦上疏，以诛杀奸臣温峤等为名起兵。秋季，七月，壬申朔日，王含等人率领五万水陆大军突然到达江宁南岸，人心惶恐不安。温峤转移到北岸驻扎，烧毁朱雀桁来挫败敌军的锐气，王含等人无法渡江。元帝想亲自领兵攻打他们，听说桥已被烧毁，大怒。温峤说：“现在宿卫兵力薄弱，征召的军队还没到，如果贼军像野猪一样奔突进来，危及国家，祖宗宗庙恐怕都难以保全，何必吝惜一座桥呢！”
司徒王导给王含写信说：“近来听说大将军病重，有人说已经去世了。不久得知钱凤戒备森严，想要肆意作乱；我认为兄长应当抑制那些不法之徒，返回武昌藩地，现在你却和那些犬羊之辈一起前来。兄长的这种举动，难道能像大将军往年那样成功吗？往年奸臣扰乱朝廷，人心不安，像我这样的人，心里也想向外寻求援助。现在却不是这样。大将军屯驻于湖，渐渐失去人心，君子感到恐惧，百姓疲惫不堪。临终的时候，把重任托付给安期（王应）；安期断奶才几天？又有什么声望，就能承袭宰相的职位呢？自从开天辟地以来，有过让小孩子担任宰相的吗？凡是有耳朵的人，都知道将要进行禅让取代，这不是臣子该做的事。先帝中兴大业，留下的恩德在百姓心中；圣主聪明睿智，恩德遍及朝野。兄长却想妄生叛逆之心，凡是做臣子的，谁不愤慨叹息！我王导一家大小深受国家厚恩，今天的事情，我将明目张胆地率领六军，宁愿做忠臣而死，也不做无赖苟活！”但王含没有回信。
有人认为“王含、钱凤兵力是我们的百倍，苑城狭小不坚固，应该趁他们军势未成，皇上亲自出兵迎战”。郗鉴说：“叛贼放纵不羁，势头不可阻挡，可以用计谋制服，难以凭武力对抗。况且王含等人号令不一，抢劫不断，官吏百姓鉴于往年的暴虐掠夺，都会各自坚守。凭借顺逆的形势，何必担心不能取胜！而且贼军没有长远的谋划，只靠突然冲击一战；时间长了，必定会激发义士的斗志，让有智有勇的人得以施展。现在用这样弱小的兵力对抗强大的贼寇，在一个早上决定胜负，在一瞬间决定成败。万一失败，即使有像申包胥那样的人，仗义起兵，对已经发生的事又有什么补救呢！”元帝于是停止了亲征的想法。
明帝率领各路军队出城屯驻在南皇堂。癸酉夜，招募壮士，派遣将军段秀、中军司马曹浑等率领一千名披甲士兵渡过秦淮河，趁敌军没有防备进行突袭。黎明时分，双方在越城交战，大败敌军，斩杀了他们的前锋将领何康。段秀是段匹磾的弟弟。
王敦听说王含战败，大怒说：“我的兄长，是个老婢！家族要衰败了。大势已去了！”回头对参军吕宝说：“我要亲自出征。”于是挣扎着起身，但因身体困乏，又躺下了，就对他的舅舅少府羊鉴和王应说：“我死了，王应就即位，先设立朝廷百官，然后再办理安葬事宜。”王敦不久就去世了，王应隐瞒丧事不公布，用席子裹住尸体，外面涂上蜡，埋在厅堂里，随后和诸葛瑶等人日夜饮酒作乐。
明帝派吴兴人沈桢劝说沈充，许诺任命他为司空。沈充说：“三司是众人敬仰的重要职位，岂是我所能担任的！丰厚的礼物和动听的言辞，是古人所警惕的。况且大丈夫共事，应当始终如一，怎么能中途改变，这样谁还能容我呢！”于是起兵奔赴建康。宗正卿虞潭因病回到会稽，听说后，在余姚起兵讨伐沈充，明帝任命虞潭兼任会稽内史。前安东将军刘超、宣城内史钟雅都起兵讨伐沈充。义兴人周蹇杀死王敦任命的太守刘芳，平西将军祖约赶走王敦任命的淮南太守任台。
沈充率领一万多部众与王含的军队会合，司马顾飏劝沈充说：“如今发动大事，可天子已经扼住了我们的咽喉，我军锐气受挫、士气低落，相持时间长了，必定招致灾祸失败。现在如果决开栅塘，凭借湖水灌淹京城，趁着水势，派水军进攻，这是上策；凭借刚刚到达的锐气，合并东、西两路军队的力量，分十路进军，兵力超过对方一倍多，按道理必定能攻破敌军，这是中策；转祸为福，召见钱凤商议事情，趁机杀了他来投降，这是下策。”但沈充都没有采用，顾飏只好逃回了吴郡。
丁亥日，刘遐、苏峻等人率领一万精锐士兵到达，明帝连夜召见他们，慰劳将士，赏赐各有差别。沈充、钱凤想趁北方军队刚到疲惫时袭击他们，乙未夜，沈充、钱凤从竹格渚渡过秦淮河。护军将军应詹、建威将军赵胤等人带兵抵抗，失利，沈充、钱凤到达宣阳门，拔掉栅栏，准备交战，刘遐、苏峻从南塘横向出击，大败他们，跳入水中淹死的有三千人。刘遐又在青溪打败沈充。
寻阳太守周光听说王敦起兵，便率领一千多人赶来。到达后，请求见王敦。王应以生病为由推辞。周光退下后说：“现在我远道而来却不能相见